Egyéb kromoszóma-rendellenességek – Deléciós/duplikációs szindrómák

Leggyakoribb deléciós/duplikációs szindrómák

A Dandy-Walker szindróma olyan testi kromoszómához (3q) kötött recesszíven öröklődő betegség, amelynél a negyedik agykamra nagymértékű tágulata okoz problémát. A tágulat a terhesség ideje alatt alakul ki amiatt, hogy az agykamrák nyílásai részlegesen vagy teljesen elzáródnak, melynek következtében az agyvíz keringése, felszívódása gátolt lesz, a nyomás megnő a negyedik agykamrában, a koponya rendellenesen kitágul és vízfejűség alakul ki. Az agykamra tetejének fejlődése is gátolt lehet és előfordulhat, hogy miatta a kisagy úgynevezett féregnyúlványa sem fejlődik ki. Extrém esetekben megeshet, hogy a nagyagyféltekéket összekötő úgynevezett kérgestest sem fejlődik ki. A betegség hatással lehet az arc karakterére, a végtagokra, a kézujjakra, lábujjakra (például szám feletti, vagy összenőt ujjak alakulnak ki), de szívfejlődési rendellenességek is társulhatnak hozzá. Egyes vélemények szerint néhány tízezer élveszülésre jut egy Dandy-Walker-szindrómás baba, míg más vélemények szerint százezer élveszülésre jut egy. A nemi arány nagyjából egyenlő. A szindrómát általában már kora gyermekkorban, kisgyermekkorban felfedezik, hiszen a mozgásfejlődés lelassul, a koponya fokozatos, kóros mértékű növekedésnek indul. Okozhatja véletlenszerű mutáció is, emiatt az, hogy betegség még nem fordult elő a családban, nem zárja ki a megjelenését. Értelemszerűen, ha a családban már volt érintett, akkor az utódokban a betegség fellépésének valószínűsége megemelkedik. Olyan feltételezések is vannak, amelyek szerint a betegség kialakulásában szerepet játszik az anya táplálkozása, nem megfelelő a vitamin- és folsavbevitele is. Ez valamilyen mértékben biztosan növelheti a kockázatot. Ha egy párnak született már Dandy-Walker szindrómás gyermeke, akkor a következő gyerekvállalás előtt mindenképpen indokolt a genetikai tanácsadás. Családi érintettség esetén a legelső gyermekvállalás előtt is indokolt lehet szűrni a szülőket is, emellett pedig a terhesség alatt is célszerű célzott magzati szűrővizsgálatot végezni.

A 11-es kromoszóma p13-as régiójához tartozik a WAGR szindróma. Veleszületett, öröklődő betegség, mely fiúknál sajátos tünetegyüttessel jelentkezik. A tünetek között szerepelnek az urogenitalis malforációk (húgyivarszervi rendellenességek), a gonadoblastoma, a szemet érintő aniridia (szivárványhártya hiánya), a mentális retardáció (szellemi elmaradottság), és a faciális dysmorfia (arcon alaki elváltozás). A WAGR szindróma klinikai tünetei: 1. Wilms tumor (nephroblastoma), mely általában 2 éves kor alatt jelentkezik. Rendszerint egyik oldali hasfalon veszik észre a szülők, hogy elődomborodik, feszül a gyermek hasa. Sokáig a rosszindulatú vesedaganat észrevétlen marad. 2. Aniridia: ez egy ritka, kétoldali elváltozása a szemnek, amikor hiányzik vagy csökevényes formában van meg a szivárványhártya. Fénykerülés, látásélesség csökkenése, nervus opticus atrophia (látóideg sorvadás) társulhat hozzá. 3. A férfi nemi szervek változó mértékű hypoplasiája (fejletlen) lehetséges: rejtett heréjűségtől (cryptorchismus) a virilizáció (férfias jelleg) elmaradásáig. 4. Gonadoblastoma: 14 éves kor után szokott előfordulni a here diszgenetikus rosszindulatú daganata. 5. Faciális dysmorfia: hosszúkás arc, felfelé ferde szemrés, ptosis (szemhéjcsüngés), horgas orr, alacsonyan ülő, gyengén feljett fülkagylók. 6. Mentális retardáció (szellemi elmaradottság) – gyakori tünet.

A Yuan-Harel-Lupski-szindróma egy komplex neurodevelopmentális rendellenesség, amelyet a globális fejlődési elmaradás és korai perifériás neuropátia jellemez. A rendellenesség mind a demielinizáló Charcot-Marie-Tooth-típusú betegség, mind a Potocki-Lupski-szindróma jellemzőit hordozza. A létrejövő YUHAL fenotípus súlyosabb lehet az egyes gének egyéni hozzájárulásaival összehasonlítva, különösen a perifériás neuropátia korai megjelenésével, a központi és a perifériás idegrendszer érintettségének jellemzőivel.

A macskaszem-szindróma ritka kromoszóma rendellenesség (gyakorisága 1:1 000 000). A szám feletti 22. kromoszóma felelős az elváltozásokért. Az elnevezését a szivárványhártyán látható anyaghiány miatt kapta, mely általában kétoldali. Öröklődése autoszomális domináns, az érintett családtagokban nem egyforma súlyosságú a megjelenés. A szem szövetein kívül érintett lehet a szív (pl. jobb kamrai hipertrófia), a vese (pl. egyoldalú vagy kétoldalú vesekárosodás/agenesis, cisztás dysplasia) és a végbéltájék is.

Jacobsen írta le először, 1973-ban azt a kórképet, amit a 11-es számú kromoszóma hibája okoz. A kromoszóma hosszú karjának vége, az itt található összes génnel együtt hiányzik. A szindróma következtében különböző mértékben károsodhat az értelem, a beszédértés általában jobb, a beszédprodukció viszont gyenge lehet. Táplálási problémák, növekedési lemaradás jelentkezhet. Késik a mozgásfejlődés is, de aztán általában utolérik kortársaikat. A kézhasználat és a szem-kéz koordináció is később alakul ki. Előfordulási gyakorisága 1:100 000. Ismeretlen okokból nők esetében kétszer valószínűbb.

A DiGeorge-szindróma egy veleszületett, autoszomális domináns öröklődésű betegség, mely a harmadik és negyedik garattasak fejlődésének zavarát jelenti. A 22q11 mikrodeléciós szindróma része. A betegek kb. 80-90%-a 3 Mb nagyságú delécióval, 8%-a 1.5Mb nagyságú delécióval érintett. A mutációk 10%-a szülőktől öröklődik, 90%-a a korai fejlődés során alakul ki. Ritkább esetben a 10p14 kromoszómaszakasz deléciója – DiGeorge II szindróma – okozza a szindrómát. Szív- és nagy ér-fejlődési rendellenességgel, a mellékpajzsmirigyek és a csecsemőmirigy hiányával vagy alulfejlettségével jár. Egyéb eltérésként a távol álló szemek (hipertelorizmus), a külsőfül fejlődési zavara és a kis méretű állkapocs (mikrognátia) említendők még meg. A mellékpajzsmirigy-hiány miatt nem termelődik parathormon, így a vérplazma kalciumszintje kórosan alacsony (hipokalcémia). Ez izomfájdalomhoz és izomrángáshoz, paresztéziához, még súlyosabb esetben pedig tetániához (görcsrohamhoz) vezet. A csecsemőmirigy-hiány az érett T-limfociták hiányával jár, mely a sejtes immunválasz súlyos zavarát jelenti, így súlyos fertőzések léphetnek fel. A szív- és nagyéreltérések sebészileg kezelhetők. A hipokalcémia kalcium és D-vitamin adásával kezelhető. Teljes csecsemőmirigy-hiány esetén csecsemőmirigy-átültetés végezhető; a részleges hiány okozta alacsony T-sejtszám viszont kb. ötéves korra magától rendeződik – addig antibiotikum-profilaxis alkalmazandó. Előfordulási gyakorisága 1:4000.

A Langer–Giedion szindróma egy rendkívül ritka autoszomális domináns öröklődésű genetikai rendellenesség, melyet a 8. kromoszóma hosszú (q) karján lévő szakasz deléciója okoz. Enyhe- vagy mérsékelt tanulási nehézség, alacsony testtermet, egyedi arcvonások, kis fej- és csontváz rendellenesség jellemzik.

A Frias szindrómát enyhe szem kidülledés, pasztorális szemhéjcsüngés (ptosis), hypertelorizmus, rövid kezek – proximális szindaktiliával a második és harmadik ujj között –, kis széles nagylábujjak és alacsony termet jellemzi.

Az Angelman szindróma egy genetikai eltérés által okozott idegrendszeri fejlődési rendelleneség, melyet értelmi fejlődési elmaradás, mozgás- és egyensúlyozási zavarok, a beszéd- és a nyelvfejlődés elmaradása és jellegzetes viselkedési sajátosságok jellemeznek. Előfordulási gyakoriság 1:10 000 és 1:25 000 közötti. Angelman szindrómára jellemző klinikai tünetei a súlyos mozgás- és értelmi fejlődési elmaradás, mozgáskoordinációs zavarok, csökkent izomtónus, epilepszia, beszéd hiánya, vagy súlyos károsodása. Az Angelman-szindróma néhány gén deléciót követő abnormális kifejeződése miatt alakul ki, melyek a 15-ös kromoszómán találhatók. A 15-ös kromoszóma érintett régiójában a gamma-aminovajsav A receptor alegységének (GABA-A) számos kódoló génje helyezkedik el, ez magyarázhatja az idegrendszer fokozott ingerlékenységét. Az Angelman szindrómás gyermekek és felnőttek jó egészségnek örvendenek és normál élettartam várható, de folyamatos, egész életen át tartó gondozást igényelnek. A tünetek a korral változnak. Például az alvászavarok felnőttkorra javulnak, serdülőkorban az epilepsziás rohamok is gyakran enyhülnek, ritkulnak. Elhízás gyakran jelenik meg, mely kiemelt figyelmet igényel. A Prader-Willi szindrómáért felelős génszakaszok jelentős átfedéseket mutatnak az Angelman szindrómáért felelős génszakaszokkal (apai UDP Angelman, anyai UDP Prader-Willi szindrómát okoz), ennek megfelelően több közös pont is található a két betegségben (például értelmi érintettség, szőke vagy vörös/világos hajszín, hajlam a túlsúlyra).

A Prader Willi szindróma az elhízás leggyakoribb olyan formája, amelyet egyetlen gén meghibásodása okoz. Egyik jellemző tünete a fékezhetetlen étvágy, a falánkság, ezt gyakran emlegetik a betegség szinonimájaként. Pedig ez csak a betegség egyik tünete. A betegség 10-25 ezer gyerekből egyet érint, szórványosan fordul elő. A régiós adatok alapján Magyarországon 18 ezer gyerekből hozzávetőlegesen egy érintett. A betegség hátterében komplex genetikai okok állnak. A tünetek hátterében valójában egy központi idegrendszeri eltérés áll, amely miatt többek közt fékezhetetlenné válik az étvágy. Azaz míg az egészséges gyerekek étvágyközpontja kikapcsol, ha a kicsik jóllaktak, addig a Prader Willi szindrómás gyerekeké nem. Ezek a gyerekek sosem tudnak eleget enni, ami miatt nagyon kövérek lesznek.

A Potocki-Shaffer szindróma egy olyan rendellenesség, amely befolyásolja a csontok, az agy idegsejtjeinek és más szövetek fejlődését is. A legtöbb ilyen betegnek jóindulatú csontdaganata van, melyek ritka esetben rákos tumorokká válnak. A Potocki-Shaffer szindrómában szenvedő embereknél két csontban is – melyek a koponya felső és oldalsó részét képezik – nyílások vannak. Ezek a kóros nyílások a fejükön „puha foltokat” alkotnak, azon kívül amely alapból is előfordul az újszülötteknél. A szokásos újszülöttkori kutaccsal ellentétben a parietális foraminok egész élten át nyitva maradnak. A szindróma tünetei nagyon változók, gyakran érintettek szellemi fogyatékossággal és a beszéd, motoros készségek és szociális készségek későbbi kifejlődésével. Jellemző arcvonás, széles és rövid koponya, kiemelkedő homlok, keskeny orrhíd, az orr és a felső ajak közötti rövid távolság társul a betegséghez. Kevésbé gyakran látási-, csontrendszeri-, szív-, vese- és húgyúti-problémákat is okoz.

A Wolf-Hirschhorn szindróma (WHS, 4p-) genetikai eredetű. A 4-es kromoszóma rövid karján (p) keletkezett deléció, vagy onnan másik kromoszómára történő áthelyeződés okozza. Nagyon ritka, 50.000 születésből egyszer fordul elő, 2/3-ad részben lányoknál. A Wolf-Hirschhorn szindrómával születetteknél az alábbi problémák fordulhatnak elő: Az esetek több, mint 75%-ában: jellegzetes, úgynevezett „görög sisak” arc; kis termet a méhen belül és születés után; értelmi fogyatékosság (enyhétől súlyosig); csökkent izomtónus (hipotónia); csökkent izomtömeg; epilepsziás görcsök és/vagy kifejezett agyi elektromos aktivitás (EEG) eltérés; táplálási, táplálkozási nehézségek. Az esetek 50-75%-ában: bőrelváltozások; rendellenes csontozat; koponya és az arc aszimmetriája; kancsalság; rendellenes fogzás és fogazat; védekezőanyagok, antitestek hiánya; visszatérő fertőzések (légutak, fül).

A Potocki-Lupski szindróma olyan rendellenesség, mely abból ered, hogy 17-es kromoszóma egy kis szakasza a p11.2 szakaszon duplikálódik. Ilyen betegeknél gyenge izomtónus (hipotónia), nyelési nehézség (dysphagia) fordulhat elő, amely etetési problémákhoz vezet. Növekedési elmaradás figyelhető meg, illetve a betegek 40%-ánál szívbetegség is. Késleltetett beszéd- és nyelvi készségek, motoros készségek járnak a szindrómával, illetve szellemi fogyatékosság, magatartási problémák – figyelemzavar, hiperaktivitás, kényszeres és impulzív viselkedés, szorongás – is társulnak vele.

A Smith-Magenis szindróma olyan fejlődési rendellenesség, amely a test számos részét érinti. Főbb jellemzői közé tartozik az enyhe vagy mérsékelt értelmi fogyatékosság, késleltetett beszéd, nyelvi nehézségek, jellegzetes arcvonások, alvászavarok, viselkedési problémák, alacsony termet, a gerinc rendellenes görbülete, fájdalomra és hőmérsékletre csökkent érzékenység és rekedt hang. Néhány embernél fülrendellenességgel is járhat, mely akár halláskárosodáshoz is vezethet. Emellett még látási-, szív- és veserendellenségről számoltak be.

A cri du chat vagy 5p deléciós szindrómát macskanyávogás betegségként is emlegetik, mivel az 5-ös kromoszóma rövid karján lévő delécióval született gyermekeknek gégefejlődési rendellenességük van, ezért macskanyávogásszerű hangon sírnak. A betegség további gyakori tünetei a középsúlyos, súlyos értelmi fogyatékosság, csökkent izomtónus, mozgás és beszédfejlődési zavar, táplálási és légzési nehézségek. Újszülöttkorban jellemző az alacsonyabb születési súly és kisebb koponya méret. A betegség gyakorisága 1:20 000 – 1:50 000 között van.

Az 1p36 deléciós szindróma középsúlyos, súlyos értelmi fogyatékossággal, késleltetett növekedéssel, beszédzavarral, jellegzetes  arckifejezéssel jár.  Jellemző a gyenge izomtónus és a nyelési nehézségek, a betegek több mint felében epilepsziás tünetek is jelentkeznek. Minden 5-10 000 újszülöttből egy érintett ezzel a rendellenességgel.

A 2q33.1 deléciós szindróma jelentős tanulási, viselkedési és súlyos táplálási nehézségeket eredményez, az utóbbi következtében a növekedés nagyfokú zavarával. Gyakori egészségügyi problémaként jelentkeznek a felső légúti betegségek és a fülgyulladás. Esetenként szájpadhasadékkal  is társul a rendellenesség. A betegség gyakoriáságára vonatkozóan megbízható adatok nem ismeretesek.